QSAR

1 什么是QSAR？

(Q)SAR是一种借助分子理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。预测化合物的生理活性或某些性质，等等。该方法起始于药物设计领域，通过研究生物活性和理化参数之间的相关性预测新化学物质的活性，指导新药和杀虫剂的合成。在环境化学领域，QSAR可用来预测化学品在环境中的暴露水平，同时又可对其生物活性作出评价。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，90年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。

2 QSAR研究现状与需求

2.1 研究现状

经济合作与发展组织(Organization for Economic Cooperation and Development, OECD)OECD围绕化学品的安全性问题，开展了(Q)SAR技术的应用研究。2004年11月，OECD提出了验证(Q)SARs模型的原则，围绕(Q)SARs在现有和新化学品管理中的应用，组织开展了案例研究。涉及的国家包括澳大利亚、加拿大、捷克共和国、丹麦、德国、意大利、日本、荷兰、美国、英国和欧盟委员会。

欧盟委员会(European Commission)

联合研究中心(Joint Research Centre, JRC)和欧洲化学品管理署(European Chemicals Agency, ECHA)是欧盟负责有害化学品风险评价的核心官方机构，负责实施REACH法规的技术支持，近年来围绕(Q)SAR技术的开发和应用，开展了大量的研究工作，涉及(Q)SAR技术在不同目标层面上的应用。

美国环境保护局(U.S. Environmental Protection Agency, US EPA) 

2002年，US EPA在国会的要求下加强了计算毒理学的研究工作，核心是开发和验证用于化学品筛选和确定优先污染物的非动物试验方法，主要是(Q)SAR方法在US EPA专门成立了国家计算毒理学研究中心(National Center for Computational Toxicology, NCCT)。

2.2 法规需求 

中国新化学物质申报指南申报数据质量要求中估算与引用数据一节，在无法进行实际测试的特殊情况下，允许采用国际通用的估算方法，如结构活性定量估算（QSAR，Quantitative Structure Activity Relationships）、交叉参照（Read-Acorss）以及查阅引用权威性文献等方法获得数据，同时应充分说明理由、方法或数据来源、依据等。

欧盟REACH法规1907/2006(EC)中的附录XI中，针对附录VII到附录X中规定的不同年产量的生产和进口的化学品的测试方法要求，明确规定欧盟REACH法规要求的化学品注册信息可来源于定量结构-活性关系方法((Q)SAR)。其中总则第(40)条尤其强调规定"欧盟委员会、成员国、产业界以及其他利益相关方面应继续致力于在国际和国家层面上替代动物试验方法的研究和使用，包括计算机方法…"。

联合国GHS指南的"第四部分 环境危害"的"4.1.2 物质分类标准"中明确规定"如果没有实验数据，那么可在分类过程中使用有效的水生毒性定量结构活性关系(QSARs)和logKow。并在"附件9 水生环境危害指导"中，"A9.6 QSAR的使用"专门对QSARs的使用做出了明确和详细的规定。

3 发展历史

定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。

Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。