《90天经皮毒性试验方法》征求意见稿变化

项目

20251014征求意见稿主要变化

标题

《90天经皮毒性试验方法》

实验目的

增加了：预估NOAEL与LOAEL,建立人体暴露的安全阈值提供依据

定义

增加了“蓄积毒性”定义；

无“90天经皮毒性试验”定义;

试验的基本原则

明确了剂量组及观察指标;

删除了尸检时间的描述；

增加了最终目的：确定NOAEL和/或LOAEL，为慢性毒性研究和人类风险评估提供关键安全性依据。

受试物

明确对溶媒的要求：无皮肤刺激性、不影响受试物经皮吸收的溶媒和/或赋形剂

动物种系选择

给出建议动物体重范围及体重差异水平：试验开始时同性别体重差异应在平均体重的±20%之内

动物数量

试验组：啮齿类：10只/性别；非啮齿类：5只/性别

卫星组：高剂量组：啮齿类5只/性别；非啮齿类：2只/性别
          对照组：啮齿类5只/性别；非啮齿类：2只/性别

减少了卫星组数量，增加了卫星对照组；

动物饲养

明确饲料、饮水应符合国家标准，增加自由摄食，建议单笼饲养

剂量设计

提出等面积给与受试物方式；调整受试物浓度方式给药；

明确剂量组间距：2-4倍，不超过10倍；除非预期的人体暴露量表明需要更高剂量，否则应采用限值试验。

受试物给予

明确了受试物的去除方式

临床观察

明确观察时间段尽量相同，如果出现毒性反应，则应适当增加每日观察次数。

眼科检查

增加了检查次数：恢复期观察结束时

临床检查

时间

试验结束后，动物应禁食过夜，麻醉后采血

检测时间：删除了染毒前的检查

血液学

检测项目：增加了：网织红细胞计数，
将血小板计数、凝血功能改为必测项目；

血生化

钠、钾、葡萄糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿素、尿素氮、肌酐、总蛋白和白蛋白、总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺素、促甲状腺刺激激素，以及至少两种反映肝功能的酶（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶和山梨醇脱氢酶等）
必要时可测定其他酶（肝脏或其他来源）、胆汁酸、总胆红素、其他激素（如睾酮、雌二醇、卵泡刺激素、黄体生成素）
如果受试物的已知特性可能或被怀疑会影响相关代谢谱，还应进行以下指标测定：钙、磷、甘油三酯、特定激素、高铁血红蛋白和胆碱酯酶等

尿液检查

明确收集方式及检查项目：在试验结束时建议采用代谢笼收集动物尿液，记录尿液外观，测定尿比重、pH、尿蛋白、尿糖和潜血等。

大体解剖

大体尸检

增加了颅腔观察，明确了剖检脏器；

称重

增加了：前列腺+精囊（含凝固腺）、甲状腺、垂体

大体及病理

脑（大脑、小脑、延髓/脑桥）、脊髓（包括颈、胸、腰段）、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、食管、唾液腺、胃、大肠和小肠（十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠）、肝、胰、肾、肾上腺、脾、心脏、肺（含气管）、主动脉、卵巢、子宫、子宫颈、阴道、睾丸、附睾、前列腺+精囊（含凝固腺）、乳腺、膀胱、有代表性的淋巴结（一个与受试物给予途径相关，另一个在较远距离）、坐骨神经、骨骼肌、胸骨（包括骨髓）、股骨（包括关节面）、皮肤、眼（如眼科检查中观察到异常）和病变组织；

增加了内分泌效应的具体指标